Cholesterol Biosynthese a seng Biochemie - Diabetis
Ouni Zweiwel ass Cholesterol dat bescht bekannt Lipid fir d'Allgemengheet; et ass berühmt wéinst der héijer Korrelatioun tëscht héije Blutt Cholesterol an der Frequenz vu mënschlechen Herz-Kreislauf-Krankheeten. Manner Opmierksamkeet gouf op déi entscheedend Roll vu Cholesterin als Bestanddeel vun Zellmembranen an als Virgänger fir Steroidhormone a Galle Säure bezuelt. Cholesterol ass fir vill Déieren noutwendeg, och Mënschen abegraff, awer seng Präsenz am Mamendéiereniessen ass fakultativ - Kierperzellen selwer kënnen et aus einfachen Virgänger synthetiséieren.
D'Struktur vun dëser 27-Kuelestoffverbindung proposéiert e komplexe Wee fir seng Biosynthese, awer all seng Kuelestoffatomer gi vun engem eenzege Virgänger - Acetat geliwwert. Isopren blockéiert & ndash; déi wichtegst Zwëschenprodukter vun Acetat bis Cholesterol, si sinn d'Virgänger vu ville natierlechen Lipiden, an d'Mechanismen, duerch déi Isoprenblocken polymeriséiert sinn, sinn an all metabolesche Wee ähnlech.
Mir fänken un duerch d'Haaptstadien an de Wee vun der Cholesterol Biosynthese vun Acetat z'ënnersichen, diskutéiert duerno den Transport vum Cholesterol duerch de Bluttkrees, seng Absorptioun duerch Zellen, déi normal Reguléierung vun der Cholesterol Synthese, a Reguléierung a Fäll vun enger schlechter Absorptioun oder Transport. Da kucke mir aner Substanzen déi aus Cholesterol kommen, sou wéi Galle Säuren a Steroidhormonen. Schlussendlech ass eng Beschreiwung vun de biosynthetesche Weeër fir d'Bildung vu ville Verbindungen - Derivate vun Isoprenblocken, an deenen et allgemeng fréi Stadien mat Cholesterol Synthese sinn, illustréieren déi aussergewéinlech Villsäitegkeet vun der Isoprenoid Kondensatioun an der Biosynthese.
Cholesterol gëtt aus Acetyl-CoA a véier Etappen produzéiert
Cholesterol, wéi laang Kette Fettsäuren, ass aus Acetyl-CoA gemaach, awer de Montage Muster ass komplett anescht. An den éischten Experimenter gouf Acetat mam 14 C entweder am Methyl- oder Carboxylkuelentom zu Déierefudder bäigefüügt. Baséierend op d'Verdeelung vum Etikett a Cholesterol isoléiert vun zwou Gruppen vun Déieren (Fig. 21-32) goufen d'enzymatesch Stadien vun der Cholesterol Biosynthese beschriwwen.
Figebig. 21-32. Quelle vu Kuelestoffatome vun Cholesterol. Identifizéiert wärend Experimenter mat radioaktiver Acetat mat Metylkuel (schwaarz) oder Karboxylkuel (rout) bezeechent. An der kondenséierter Struktur gi Réng mat de Bréiwer A bis D bezeechent.
D'Synthese fënnt a véier Etappen statt, wéi op Fig. 21-33: (1) d'Kondensatioun vun dräi Acetatreschter fir e sechs-Kuelestoff Zwëschenzäit vum Mevalonat ze bilden, (2) d'Konversioun vum Mevalonat an aktivéiert Isoprenblocken, (3) d'Polymeriséierung vu sechs fënnef-Kuelestoff-Isopren-Eenheeten fir eng 30-Kuelestoff linear Squalene ze bilden, (4) Zykliséierung vu Squalene fir ze bilden véier Réng vum Steroidkäre, gefollegt vun enger Serie vu Verännerungen (Oxidatioun, Entfernung oder Migratioun vu Methylgruppen) mat der Bildung vu Cholesterol.
Figebig. 21-33. Allgemeng Bild vu Cholesterol Biosynthese. Véier Etappe vun der Synthese ginn am Text diskutéiert. D'Isoprenblécker a Squalene si mat roude gestréschene Linnen gezeechent.
Stage (1). Synthese vu mevalonat aus Acetat. Déi éischt Stuf vun der Cholesterol Biosynthese féiert zur Bildung vun engem Zwëschenprodukt mevalonate (Fig. 21-34). Déi zwee Acetyl CoA Molekülle kondenséiere fir d'Acetoacetyl CoA ze ginn, déi sech mat der drëtter Acetyl CoA Molekül kondenséiere fir eng sechs-Kuelestoffverbindung ze bilden β-Hydroxy-ß-Methylglutaryl-CoA (HM G -CoA). Dës zwee éischt Reaktiounen gi katalyséiert thiolase an NM G -CoA Synthase, respektiv. Zytosolesch NM G-CoA Synthase Dëse metabolesche Wee ënnerscheet sech vum Mitochondrial Isoenzym, wat d'Synthese vun NM G -CoA kataliséiert während der Bildung vu ketonesche Kierper (kuck Fig. 17-18).
Figebig. 21-34. D'Bildung vu Mevalonat aus Acetyl-CoA. D'Quell vu C-1 a C-2 mevalonat aus Acetyl-CoA gëtt a rosa beliicht.
Déi drëtt Reaktioun limitéiert d'Geschwindegkeet vum ganze Prozess. An der gëtt den NM G -CoA op mevalonat reduzéiert, fir deen jiddfer vun den zwee NА D PH Moleküle zwee Elektronen ubitt. HMG-CoA Reduktase - integral Membranprotein vu glatteren ER, et zerwéiert, sou wéi mer spéider wäerte gesinn, als den Haaptpunkt vun der Reguléierung vun der metabolescher Wee vun der Cholesterolbildung.
Stage (2). D'Konversioun vum Mevalonat an zwee aktivéiert Isopren. An der nächster Etapp vun der Cholesterol Synthese ginn dräi Phosphatgruppen aus ATP Moleküle op Mevalonat transferéiert (Fig. 21-35). De Phosphat gebonnen zu der Hydroxylgrupp am C-3 mevalonat am Zwëschenzäit 3-Phospho-5-Pyrophosphomevalonat ass eng gutt verloossegrupp, an der nächster Etapp béid dës Phosphate an déi angrenzend Karboxylgrupp, bilden eng Duebelfinanzéierung am fënnefkuelege Produkt product 3 -isopentenyl Pyrophosphat. Dëst ass déi éischt vun zwee aktivéiert Isoprenen - d'Haapt Participanten an der Cholesterol Synthese. Isomeriséierung vun Δ 3-isopentenylpyrophosfat gëtt eng zweet aktivéiert Isopren dimethylallyl Pyrophosfat. D'Synthese vum Isopentenyl Pyrophosphat am Zytoplasma vu Planzenzellen geschitt no dem Wee hei beschriwwen. Wéi och ëmmer, Planzechloroplasten a ville Bakterien benotzen e Wee onofhängeg vu mevalonate. Dës alternativ Streck ass net bei Déieren fonnt, also ass et attraktiv wann Dir nei Antibiotike kreéiert.
Figebig. 21-35. Konversioun vu Mevalonat an aktivéiert Isoprenblocken. Déi sechs aktivéiert Eenheeten kombinéiere fir Squalene ze bilden (kuck Fig. 21-36). Déi verloossende Gruppe vu 3-Phospho-5-Pyrophosphomevalonat ginn a rosa beliicht. A quadrateschen Klammern ass en hypothetescht Zwëschenzäit.
Stage (3). Kondensatioun vu sechs aktivéiert Isopreneenheeten fir Squalene ze bilden. Isopentenyl pyrophosphate an dimethylallyl pyrophosphate ënnerhalen elo Kapp-zu-Schwanz Kondensatioun, an där eng Pyrophosphat Grupp beweegt an eng 10-Kuelestoff Kette formt - Geranyl Pyrophosfat (Fig. 21-36). (Pyrophosphat hält sech un de Kapp.) Geranyl pyrophosphate mécht de folgenden kapp-zu-Schwanz Kondensatioun mat Isopentenyl Pyrophosphat, an e 15-Kuelestoff Zwëschenformen farnesyl Pyrophosfat. Endlech sinn déi zwou Moleküle vum Farnesyl Pyrophosphat "Kapp op Kapp" kombinéieren, béid Phosphatgruppen ginn ewech - forméiert squalene.
Figebig. 21-36. Squalene Bildung. Eng Squalene Struktur mat 30 Kuelestoffatome geschitt während successive Kondensatiounen, déi mat Isopren (fënnef-Kuelestoff) -blocken aktivéiert sinn.
Déi allgemeng Nimm fir dës Zwëschenzäiten kommen aus den Nimm vun de Quellen aus deenen se als éischt isoléiert goufen. Geraniol, e Bestanddeel vu rose Ueleg, huet e Geraniums Goût, a Farnesol, fonnt an de Faarwen vun der Acacia Farnesa, huet eng Lilie vum Dallaroma. Vill natierlech Planz Gerécher gehéieren zu Verbindungen, gebaut aus Isoprenblocken. Squalene, als éischt aus Haische Liewer isoléiert (Squalus Arten), besteet aus 30 Kuelestoffatomer: 24 Atomer an der Haaptkette a sechs Atomer an de Metallsubstituenten.
Stage (4). Transformatioun vum Squalene a véier Réng vun engem SteroidkäreAn. A Fig. 21-37 ass et kloer ze gesinn datt d'Squalene Kette Struktur, a Sterole - zyklesch. All Sterole hu véier kondenséiert Réng, déi den Steroidkäre bilden, an all si Alkoholen mat enger Hydroxylgrupp am C-3 Atom, dh den engleschen Numm Sterol. Ënner Aktioun squalene Monooxygenase een Sauerstoffatom vun O ass um Enn vun der Squalene Kette bäigebaut 2 an en Epoxid gëtt geformt. Dëst Enzym ass eng aner gemëscht-Funktioun Oxidase (add. 21-1), NADPH reduzéiert en anert Sauerstoffatom vun O 2 zu H2 O. Produkt Duebelbannen squalene-2,3-Epoxid arrangéiert sou datt eng bemierkenswäert konsequent Reaktioun eng Kette vu squalen Epoxid an eng cyclesch Struktur kann ëmsetzen. An Déierenzellen féiert dës Zykliséierung zur Bildung vu lanosterol déi véier Réng enthält charakteristesch fir den Steroidkäre. Als Resultat gëtt d'Lanosterol a Cholesterol ëmgewandelt duerch eng Serie vu ronn 20 Reaktiounen, wat d'Migratioun vun e puer Metallgruppen an d'Ewechhuele vu anerer beinhalt. D'Beschreiwung vun dësem erstaunleche Wee vun der Biosynthese, ee vun de schwéiersten ënner de bekannten, gouf vum Conrad Bloch, Theodore Linen, John Cornfort a George Popiak an de spéide 1950er Joren gemaach.
Figebig. 21-37. Ring Zoumaache verwandelt linear Squalene an e kondenséierte Steroid Kär. Déi éischt Stuf ass katalyséiert vun enger Oxidase mat enger gemëschter Funktioun (Monooxygenase), deem hir Kosubstrat N AD PH ass. D'Produkt ass en Epoxid, dat an der nächster Stuf zyklizeiert fir en Steroidkär ze bilden. De Schlussprodukt vun dëse Reaktiounen an Déierenzellen ass Cholesterin; an anere Organismen ginn Sterole liicht anescht aus et geformt.
Cholesterol ass eng Sterol charakteristesch vun Déierenzellen, Planzen, Pilzen a Protiste produzéieren aner ganz ähnlech Sterolen.
Si benotze déiselwecht Synthesroute fir Squalene-2,3-Epoxid, awer dann dauere Weeër liicht, an aner Sterole gi geformt, souwéi sigmasterol a ville Planzen an Ergosterol bei Pilzen (Fig. 21-37).
Beispill 21-1 Energiekäschte fir Squalene Synthese
Wat sinn d'Energiekäschte (ausgedréckt wéi ATP Molekülle) fir d'Synthese vun engem Squalene Molekül?
Léisung. An der Synthese vu Squalene aus Acetyl-CoA gëtt ATP nëmmen an der Stuf verbruecht wann d'Mevalonat an eng aktivéiert Isopren-Squalene Virgänger ëmgewandelt gëtt. Sechs aktivéiert Isoprenemolekülle sinn noutwendeg fir eng Squalene Molekül ze bauen, an dräi ATP Moleküle sinn noutwenneg fir all aktivéiert Molekül ze produzéieren. Am Ganzen ginn 18 ATP Molekülle un d'Synthese vun enger Squalene Molekül ausginn.
Verbindunge vu Cholesterol am Kierper
A Wirbelen gi grouss Quantitéiten u Cholesterol an der Liewer synthetiséiert. En Deel vum Cholesterol, deen do synthetiséiert gëtt, ass an d'Membranen vun Hepatocyten agebaut ginn, awer et gëtt haaptsächlech an eng vun hiren dräi Formen exportéiert: biliär (Galle) Cholesterol, Galle Säuren oder Cholesterinester. Galle Säuren an hir Salzer si hydrophilesch Derivate vum Cholesterol, déi an der Liewer synthetiséiert sinn an zu der Verdauung vun de Lipiden bäidroen (kuck Fig. 17-1). Estere vu Cholesterol an der Liewer duerch Handlung geformt acyl-CoA-Cholesterin-Acyltransferase (ACAT). Dëst Enzym katalyséiert den Transfer vun engem Fettsäurreschter vum Coenzym A an d'hydroxyl Grupp vu Cholesterin (Fig. 21-38), wat Cholesterol an eng méi hydrophob Form mécht. Cholesterolester an sekretéierte Lipoproteinpartikelen ginn an aner Tissue transportéiert mat Cholesterol oder an der Liewer gelagert.
Figebig. 21-38. Synthese vu Cholesterinester. Etherification mécht Cholesterin eng nach méi hydrophob Form fir d'Späicheren an den Transport.
Cholesterol ass noutwendeg fir all Tissuë vun engem wuessenden Déierorganismus fir d'Synthese vu Membranen, an e puer Organer (zum Beispill d'Adrenal Drüsen a Geschlechtsdrüsen) benotzen Cholesterol als Virgänger fir Steroidhormonen (dëst gëtt hei drënner diskutéiert). Cholesterol ass och e Virgänger fir Vitamin D (kuck Fig. 10-20, V. 1).
Cholesterol an aner Lipiden droen Plasma Lipoproteine
Cholesterol a Cholesterinester, wéi Triacylglycerole a Phospholipiden, si praktesch inoléisbar am Waasser, awer si musse sech aus dem Tissu bewegen, an deem se an de Stoffer gesintetiséiert goufen, wou se gespäichert oder konsuméiert ginn. Si gi vum Bluttkrees a Form vun Bluttplasma Lipoproteine - makromolekulär Komplexe vu spezifesche Carriärproteine (Apolipoproteinen) mat Phospholipiden, Cholesterin, Cholesterolester an Triacylglycerole präsent an dëse Komplexen a verschiddene Kombinatiounen.
Apolipoproteine ("apo" bezitt sech op d'lipidfräi Protein selwer) kombinéiere mat Lipiden fir e puer Fraktiounen vun Lipoproteinpartikelen ze bilden - Kugelkomplexe mat hydrophobe Lipiden am Zentrum an hydrofilesch Aminosaierketten op der Uewerfläch (Fig. 21-39, a). Mat verschiddene Kombinatioune vu Lipiden a Proteine gi Partikel mat verschidden Dicht geformt - vu Chylomikrone bis héich Dicht Lipoproteine. Dës Partikele kënnen duerch Ultrazentrifugéierung (Table 21-1) getrennt ginn a visuell mat Elektronmikroskopie observéiert ginn (Fig. 21-39, b). All Fraktioun vu Lipoproteine fiert eng spezifesch Funktioun, déi duerch d'Plaz vun der Synthese, der Lipidkompositioun an dem Apolipoprotein Inhalt bestëmmt gëtt. Op d'mannst 10 verschidde Apolipoproteine goufen am mënschleche Bluttplasma fonnt (Table 21-2), déi an der Gréisst variéieren, Reaktiounen mat spezifeschen Antikörper, an déi charakteristesch Verdeelung a verschiddene Klassen vu Lipoproteinen. Dës Proteinkomponenten wierken als Signaliséierungsstoffer, déi Lipoproteine op spezifesch Stoffer leiden oder Aktivéieren Enzymen, déi op Lipoproteine handelen.
Dësch 21-1. Mënsch Plasma Lipoproteine
Zesummesetzung (Massfraktioun,%)
r = 513.000). Een Deel vun LDL enthält e Kär vu ronn 1.500 Molekülle vu Cholesterolester, ronderëm de Kär ass et eng Schuel vu 500 Molekülle vu Cholesterin, 800 Molekülle vu Phospholipiden an eng Molekülle vun ApoB-100. b - véier Klassen Lipoproteine, sichtbar mat engem Elektronmikroskop (no der Manifestatioun vun Negativ). Clockwise, ugefaang vun der ieweschter lénkser Figur: Chylomikrone - mat engem Duerchmiesser vun 50 bis 200 nm, PL O NP - vun 28 bis 70 nm, HDL - vun 8 bis 11 nm, an LDL - vun 20 bis 55 nm. D'Eegeschafte vun Lipoproteine ginn an Tabelle uginn. 21-2.
Chylomikrone, am Sec bezeechent. 17, réckelen Iessen Triacylglycerole vum Darm an aner Stoffer. Dëst sinn déi gréisste Lipoproteine, si hunn déi ënnescht Dicht an den héchste Relativ Inhalt vun Triacylglycerole (kuck Fig. 17-2). Chylomicrons ginn am ER vun Epithelzellen synthetiséiert, déi den Dënndarm belaaschten, da bewege sech duerch de Lymphsystem a féieren an de Bluttkrees duerch déi lénks subclavian Ven. Chylomicron Apolipoproteine enthalen apoB-48 (eenzegaarteg fir dës Klass vu Lipoproteinen), apoE an apoC-II (Tabelle 21-2). AroC-II aktivéiert Lipoprotein Lipase an den Kapillaren vum Adiposgewebe, Häerz, Skelettmuskel a Laktéierend Mammärdrüse, wat de Floss vu fräie Fettsäuren an dës Tissue garantéiert. Also transferéieren Chylomikrons Liewensmëttel Fettsäuren op Tissue, wou se als Brennstoff konsuméiert oder gelagert ginn (Fig. 21-40). Chylomicron Reschter (haaptsächlech aus Triacylglycerolen befreit, awer ëmmer nach Cholesterol, apoE an apoB-48 enthalen) ginn duerch de Bluttkrees an d'Liewer transportéiert. An der Liewer binden Rezeptoren sech un apoE enthalen an Chylomicron Reschter a vermëttelen hir Absorptioun duerch Endozytose. An Hepatocyte fräigesat dës Reschter de Cholesterin, deen se enthalen an a Lysosome zerstéiert ginn.
Dësch 21-2. Mënsch Plasma Lipoprotein Apolipoproteins
Funktioun (wa bekannt)
Aktivéiert L CAT, interagéiert mat ABC Transporter
Inhibéiert L CAT
Aktivéiert L CAT, Cholesteroltransport / Entloossung
Binn zum LDL Rezeptor
Chylomikrone, VLDL, HDL
Chylomikrone, VLDL, HDL
Chylomikrone, VLDL, HDL
Fänkt den Ofbau vu VLDL a Chylomikronreschter un
Wann d'Liewensmëttel méi Fettsäuren enthalen wéi et am Moment als Brennstoff ka benotzt ginn, da verwandelen se sech an Triacylglycerole an der Liewer, déi eng Fraktioun mat spezifeschen Apolipoproteine bilden ganz niddreg Dicht Lipoproteine (VLDL). Exzessive Kuelenhydrater an der Liewer kënnen och an Triacylglycerole ëmgewandelt ginn an als VLDL exportéiert ginn (Fig. 21-40, a).Zousätzlech zu Triacylglycerole enthält d'VLDL Fraktioun eng gewësse Quantitéit vu Cholesterol a Cholesterolester, souwéi apoB-100, apoC-1, apoC-II, apoC III an apoE (Tabelle 21-2). Dës Lipoproteine ginn och duerch Blutt vun der Liewer a Muskel an Adiposewebe transportéiert, wou, nodeems d'Lipoprotein Lipase duerch apo-C II ageschalt ass, fräi Fettsäuren aus Triacylglycerole vun der VLDL Fraktioun entlooss ginn. Adipozyten erfaasse gratis Fettsäuren, dréinen se erëm an Triacylglycerole, déi an dësen Zellen a Form vu Lipid Inklusiounen (Drëpsen) gelagert sinn, Myozyten, am Géigendeel, oxydéiere direkt Fettsäuren fir Energie ze generéieren. Déi meescht VLDL Reschter ginn aus der Zirkulatioun duerch Hepatocyten eliminéiert. Hir Absorptioun, ähnlech wéi d'Absorptioun vu Chylomikronen, gëtt duerch Rezeptoren mediéiert an hänkt vun der Präsenz vun apoE an VLDL-Reschter of (an add. 21-2, d'Relatioun tëscht apoE an Alzheimer Krankheet ass beschriwwen).
Figebig. 21-40. Lipoproteine a Lipidtransport, an - Lipiden ginn duerch de Bluttkrees a Form vu Lipoproteine transportéiert, déi a verschidde Fraktiounen kombinéiert gi mat verschiddene Funktiounen a verschidden Zesummesetzung vu Proteinen a Lipiden (Tab. 21-1, 21-2) an entsprécht der Dicht vun dëse Fraktiounen. Nahrungslipiden ginn an Chylomikrone aggregéiert, déi meescht vun den Triacylglycerole, déi an hinnen enthale sinn, gi vum Lipoprotein Lipase an Adipose a Muskelgewebe an de Kapillaren fräigelooss. Chylomicron Reschter (enthalen haaptsächlech Protein a Cholesterol) ginn duerch Hepatocyten ageholl. Endogene Lipiden a Cholesterol aus der Liewer ginn an Adipose a Muskelgewebe a Form vu VLDL geliwwert. D'Verëffentlechung vu Lipiden aus VLDL (zesumme mam Verloscht vu verschiddenen Apolipoproteinen) konvertéiert VLDLP an LDL, wat Cholesterol an extrahepatesch Tissue liwwert oder et an d'Liewer zréckbréngt. D'Liewer erfaasst d'Iwwerreschter vu VLDL, LDL an d'Iwwerreschter vu Chylomikrone duerch Rezeptor-mediéiert Endozytose. Iwwerschoss Cholesterin an extrahepatesche Stoffer gëtt zréck an d'Liewer a Form vun LDL transportéiert. An der Liewer gëtt en Deel vum Cholesterin zu Galle Salze verwandelt. b - Bluttplasma Proben, nom Honger geholl (lénks) an nom Iessen mat engem héije Fettgehalt (riets). Chylomikrons geformt duerch Iessen vun fettegen Iessen ginn dem Plasma en externen Gläichheet mat Mëllech.
Mam Verloscht vun Triacylglycerole gëtt en Deel vu VLDL an VLDL Reschter ëmgewandelt, och sougenannten Zwëschendicht Lipoproteine (VLDL), weider Entfernung vun Triacylglycerole aus VLDL gëtt niddreg Dicht Lipoproteine (LDL) (Tab. 21-1). D'LEDL Fraktioun, déi ganz reich an Cholesterol a Cholesterinester ass, an och apoB-100 enthält, transferéiert Cholesterin an extrahepatesche Stoffer déi spezifesch Rezeptoren droen, déi d'APOB-100 un hir Plasma Membranen unerkennen. Dës Rezeptoren vermëttelen den Opname vu Cholesterol a Cholesterolester (wéi hei ënnendrënner beschriwwe).
Zousaz 21-2.ApoE Allele bestëmmen d'Heefegkeet vun der Alzheimer Krankheet
An der mënschlecher Bevëlkerung ginn et dräi bekannte Varianten (dräi Allele) vum Gen, dat kodéiert fir apolipoprotein E. Vun den apoE Allele sinn d'APOEZ Allele déi allgemengst bei Mënschen (ongeféier 78%), d'APOE4 an APOE2 Allele sinn 15 respektiv 7%. D'APOE4 Allel ass besonnesch charakteristesch fir Leit mat Alzheimer Krankheet, an dëser Bezéiung erméiglecht eng optriede vun der Krankheet mat héiger Probabilitéit. Leit, déi APOE4 ierflecher hunn e groussen Risiko fir spéider Alzheimer Krankheet ze entwéckelen. D'Leit homozygot fir APOE4 si 16 Mol méi wahrscheinlech fir d'Krankheet z'entwéckelen, den Duerchschnëttsalter vun deenen déi krank ginn ass ongeféier 70 Joer. Fir Leit, déi zwou Exemplare vun AROEZ ierwen, am Géigendeel, den Duerchschnëttsalter vun der Alzheimer Krankheet méi wéi 90 Joer.
D'molekular Basis fir d'Associatioun tëscht apoE4 an Alzheimer Krankheet ass nach net bekannt. Ausserdeem ass et nach ëmmer net kloer wéi apoE4 de Wuesstum vun Amyloidschnouer beaflosse kann, déi anscheinend d'Wurzelursauer vun der Alzheimer Krankheet sinn (kuck Fig. 4-31, V. 1). Viraussetzunge fokusséieren op d'méiglech Roll vun apoE bei der Stabiliséierung vun der Struktur vum Zytoskelett vun Neuronen. D'apoE2 an apoEZ Proteine bindelen zu enger Zuel vu Proteinen, verbonne mat Mikrotubüle vun Neuronen, während apoE4 net bindet. Dëst kann den Doud vun Neuronen beschleunegen. Wat och ëmmer dëse Mechanismus kann aushalen, dës Observatioune ginn Hoffnung fir eis Versteesdemech vun de biologesche Funktiounen vun Apolipoproteinen aus auszebauen.
Déi véiert Aart vu Lipoproteinen - Lipoproteins mat héijer Dicht (HDL), Dës Fraktioun gëtt an der Liewer a Dënndarm a Form vu klenge Protein-räiche Partikele geformt déi relativ wéineg Cholesterin enthalen a komplett fräi vu Cholesterinester (Fig. 21-40). D'HDL Fraktioun enthält apoA-I, apoC-I, apoC-II an aner Apolipoproteine (Table 21-2), souwéi lecithin-Cholesterin-Acyltransferase (LC AT), déi d'Bildung vu Cholesterinester aus Lecithin (Phosphatidylcholin) a Cholesterin katalyséiert (Fig. 21-41). L CAT op der Uewerfläch vun nei geformten HDL Partikelen konvertéiert den Chylomicron Cholesterol a Phosphatidylcholin a VLDL Reschter a Cholesterolester, déi ufänken de Kär ze bilden, déi nei geformt discoid HDL Partikelen a reife sphäresch HDL Partikelen transforméieren. Dëst Cholesterinräicht Lipoprotein gëtt dann an d'Liewer zréckgezunn, wou Cholesterin "entlaascht" gëtt, e puer vun dësem Cholesterin gëtt a Galle Salze ëmgewandelt.
Figebig. 21-41. D'Reaktioun mat lecithin-Cholesterol-Acyltransferase (L CAT) katalyséiert. Dëst Enzym ass op der Uewerfläch vun HDL Partikelen präsent an ass duerch apoA-1 (e Bestanddeel vun der HDL Fraktioun) aktivéiert. Cholesterolester sammelen sech an déi nei geformt HDL Partikelen, wende se an reife HDL.
HDL kann an der Liewer absorbéiert ginn duerch receptor-mediéiert Endozytose, awer op d'mannst e bësse vum HDL Cholesterin gëtt duerch aner Mechanismen an aner Tissue geliwwert. HDL Partikele kënnen op SR - BI Rezeptor Proteine op der Plasmamembran vun der Liewerzellen an an steroidogenem Tissu wéi der Adrenal Drüselen bindelen. Dës Rezeptoren vermëttelen net Endocytose, awer deelweis a selektiv Transfer vu Cholesterin an aner Lipiden vun der HDL Fraktioun an d'Zell. Den "ofgebauter" HDL Fraktioun fält dann erëm an de Bluttkrees, wou se nei Portioune vu Lipiden aus Chylomikrone a VLDL Reschter enthalen. Datselwecht HDL kann och Cholesterin erfaasst, dat an extrahepatesche Stoffer gespäichert ass an et an d'Liewer iwwerdroen ëmgedréint Cholesterol Transport (Fig. 21-40). An enger vun de ëmgedréinte Transportvarianten, d'Initiativ vun der resultéierender HDL mat SR-BI Rezeptoren a cholesterol-räichen Zellen initiéiert eng passiv Diffusioun vum Cholesterol vun der Zelluewerfläch an HDL Partikelen, déi dann Cholesterol zréck an d'Liewer transferéieren. An enger anerer Variant vum Récktransport an enger räicher Cholesterolzell, nom Spaltung vun HDL, interaktéiert apoA-I mam aktiven Transporter, ABC Protein. ApoA-I (a viraussiichtlech HDL) gëtt duerch Endozytose absorbéiert, dann erëm secretéiert, iwwerlaascht mat Cholesterol, wat an d'Liewer transportéiert gëtt.
Protein ABC1 ass Deel vun enger grousser Famill vun Träger vu ville Medikamenter, dës Träger ginn heiansdo ABC Transporter genannt, well se all ATP-verbindlech Kassetten enthalen (ATP - bindend Kassetten), si hunn och zwee transmembrane Domainen mat sechs transmembrane Helices (kuck Kap. 11, V. 1). Dës Proteine transferéieren aktiv vill Ionien, Aminosaieren, Vitaminnen, Steroidhormonen a Galle Salz duerch Plasma Membranen. En anere Vertrieder vun dëser Famill vun Träger ass den CFTR Protein, dee mat zystescher Fibrose beschiedegt ass (kuck add. 11-3, v. 1).
Cholesterolester enters an der Zell duerch Rezeptor-mediéiert Endozytose
All LDL Partikel am Bluttkrees enthält apoB-100, wat duerch spezifesch Surface Rezeptor Proteine unerkannt gëtt -LDL Rezeptoren op der Membran vun Zellen déi Cholesterin erfaasse mussen. D'Verbindung vum LDL zum LDL Rezeptor initiéiert Endozytose, wéinst deem LDL a säin Rezeptor an d'Zelle an den Endosom beweegen (Fig. 21-42). Den Endosome fusionéiert schlussendlech mam Lysosom, deen Enzymer enthält déi Cholesterinester hydrolyséieren, Cholesterin a Fettsäuren an d'Zytosol befreien. ApoB-100 vun LDL brécht och of, fir Aminosaieren ze bilden, déi an der Zytosol secréiert sinn, awer den LDL Rezeptor vermeit Degradatioun an zréck op d'Zelluewerfläch fir erëm un der LDL Upassung deelzehuelen. ApoB-100 ass och präsent am VLDL, awer säin Rezeptor-bindende Domain ass net fäeg un den LDL Rezeptor ze bindelen; d'Konversioun vu VLDLP zu LDL mécht den Rezeptor-bindende Domain an apoB-100 zougänglech. Dëse Blutt Cholesterintransportwee a seng Rezeptor-mediéiert Endozytosis an Zilgewebe gouf vum Michael Brown a Joseph Goldstein studéiert.
Michael Brown a Joseph Goldstein
Figebig. 21-42. Erfaassung vu Cholesterin duerch Rezeptor-mediéierten Endozytose.
Cholesterol, wat d'Zellen dës Manéier antrëtt, kann a Membranen agebonne ginn oder duerch ACAT nei gestierzt ginn (Fig. 21-38) fir Lagerung am Zytosol bannent Lipiddrëpsen. Wann et genuch Cholesterin verfügbar ass an der LDL Fraktioun vu Blutt, gëtt d'Akkumulation vun iwwerschësseg intrazellulär Cholesterin verhënnert andeems d'Taux vu senger Synthes reduzéiert gëtt.
Den LDL-Rezeptor bindt sech och un apoE a spillt eng bedeitend Roll bei der Ophiewe vu Chylomikrone a VLDL-Reschter duerch d'Liewer. Wéi och ëmmer, wann LDL Rezeptoren net verfügbar sinn (wéi zum Beispill an engem Mausstamm mat engem vermësst LDL Rezeptor Gen), sinn VLDL Reschter a Chylomikrone nach ëmmer vun der Liewer absorbéiert, obwuel LDL net absorbéiert gëtt. Dëst weist d'Präsenz vun engem Hilfsreservesystem fir Rezeptor-mediéiert Endozytose vu VLDL a Chylomikronreschter. Ee vun de Rezeptoren ass de LRP Protein (Lipoprotein Rezeptor-verbonne Protein), wat mat Lipoprotein Rezeptoren bezunn ass, wat sech un apoE an enger Zuel vun anere Liganden bindt.
Verschidde Niveaue vu Cholesterin Biosynthesereguléierung
Cholesterol Synthese ass e komplexen an energesche deier Prozess, sou datt et kloer ass datt de Kierper profitabel ass fir e Mechanismus ze hunn fir Cholesterol Biosynthese ze reguléieren, wat säi Betrag zousätzlech ergänzt wat mat Liewensmëttel kënnt. Bei Mamendéieren ass Cholesterolproduktioun duerch intrazellulär Konzentratioun geregelt
Cholesterin an Hormone Glukagon an Insulin. D'Etapp vun der Konversioun vun HMG - CoA zu mevalonate (Fig. 21-34) limitéiert d'Geschwindegkeet am metabolesche Wee vun der Cholesterolbildung (den Haaptpunkt vun der Reguléierung). Dës Reaktioun ass duerch HMG - CoA reduktase katalyséiert. Reguléierung an Äntwert op Verännerunge vum Cholesterolniveau gëtt duerch e elegante transkriptiouns Reguléierungssystem mediéiert fir e Gen kodéiert fir HMG - CoA reduktase. Dëst Gen, zesumme mat méi wéi 20 aner Genen déi d'Enzyme codéieren, déi an der Absorption an der Synthese vu Cholesterol an onsaturéierte Fettsäuren involvéiert sinn, gëtt vun enger klenger Famill vu Proteine genannt Proteine kontrolléiert, déi interagéieren mat dem sterolreguléierende Element vun der Proteinbildung (SREBP, Sterol regulatorescht Element bindende Proteinen) An. No der Synthese ginn dës Proteine an de endoplasmatesche Retikulum agefouert. Deen eenzegen opléisen Aminoterminal SREBP Domain funktionnéiert als Transkriptiounsaktivator mat Hëllef vun de Mechanismen, beschriwwen am Ch. 28 (V. 3). Allerdéngs huet dëst Domain keen Zougang zum Kär a kann net un der Aktivatioun vum Gen deelhuelen soulaang et am SREBP Molekül bleift. Fir d'Transkriptioun vum HMG-Gen ze aktivéieren - CoA-Reduktase an aner Genen, gëtt den transkriptiouns aktiven Domän getrennt vum Rescht vun der SREBP duerch proteolytesch Spaltung. Wann Cholesterol héich ass, sinn SREBP Proteinen inaktiv, fixéiert op engem ER an engem Komplex mat engem anere Protein genannt SCAP (SREBP - Spaltungsaktiverende Protein) (Fig. 21-43). Et ass SCAP dat Cholesterin an eng Unzuel vun anere Sterolen bindet, als Sterol Sensor. Wann den Niveau vum Sterol héich ass, interagéiert den SCAP - SREBP Komplex méiglecherweis mat engem anere Protein, wat de ganze Komplex am ER behält. Wann den Niveau vun Sterolen an der Zell erof geet, féiert d'Konformatiounsännerung am SCAP zu engem Verloscht vun der Retentiounsaktivitéit, an de SCAP - SREBP Komplex migréiert bannent der Vesikelen an de Golgi Komplex. Am Golgi Komplex gi SREBP Proteine zweemol duerch zwee verschidde Proteasë geklappt, déi zweet Spaltung entléisst den Aminoterminal Domain an den Zytosol. Dëst Domain plënnert op de Kärel an aktivéiert d'Transkriptioun vun Zilergenen. Den aminoterminal SREBP Protein Domain huet eng kuerz Hallefdauer a gëtt séier vun Proteasome degradéiert (kuck Fig. 27-48, T. 3). Wann de Niveau vum Sterol genuch eropgeet, gëtt d'proteolytesch Verëffentlechung vun de SR EBP Protein Beräicher mat der Aminoterminus erëm blockéiert, an de proteasome Degradatioun vun existente aktive Beräicher féiert zu enger schnelle Spaltung vun den Zielgener.
Figebig. 21-43. Aktivéierung vum SR EBP. SREB P Proteinen, déi mat engem sterolreguléierter Element interagéieren (gréng Faarf), direkt no der Synthese ginn an den ER agefouert, a bilden e Komplex mat S CAP (rout Faarf). (N an C bezeechent den Amin an d'Carboxylendere vun de Proteinen.) Am S-CAP gebonne Staat sinn d'SRE BP Proteine inaktiv. Wann de Sterolniveau erof geet, migréiert de SR EBP-S CAP Komplex an de Golgi Komplex, an de SR EBP Proteine ginn sekventiell duerch zwee verschidde Protease geklappt. De befreitene Aminosauerterminal SR EBP Protein Domain migréiert an de Kär, wou se d'Transkriptioun vun sterolreguléierter Genen aktivéiert.
Cholesterol Synthese gëtt och duerch verschidde aner Mechanismen geregelt (Fig. 21-44). Hormonal Kontroll gëtt duerch déi kovalent Ännerung vun der NM G-CoA-Reduktase mediated. Dëst Enzym existéiert a phosphorylatéiert (inaktiv) an dephosphorylatéiert (aktiv) Formen. Glucagon stimuléiert d'Fosforylatioun (Inaktivéierung) vum Enzym, an Insulin fördert d'Defosforylatioun, aktivéiert en Enzym a favoriséiert d'Synthese vum Cholesterol. Héich intrazellulär Konzentratioune vu Cholesterin aktivéieren d'ASAT, wat d'Verherrung vum Cholesterol fir d'Depositioun erhéicht. Schlussendlech, héich Niveaue vu cellulärt Cholesterin hemmen d'Transkriptioun vun engem Gen, deen e LDL-Rezeptor kodéiert, wat d'Produktioun vun dësem Rezeptor reduzéiert an doduerch d'Enhuelen vum Cholesterol aus dem Blutt.
Figebig. 21-44. D'Reguléierung vum Cholesterolniveau liwwert e Gläichgewiicht tëscht der Synthese an der Absorptioun vum Cholesterol vum Iessen. Glucagon erliichtert Phosphorylatioun (Inaktivéierung) vun NM G -CoA-Reduktase, Insulin fördert dephosforylatioun (Aktivatioun). X - onidentifizéiert Cholesterolmetaboliten, déi Proteolyse vum NM G -CoA Reduktase stimuléieren.
Onreguléiert Cholesterin kann zu eeschte Krankheet bei Mënschen féieren. Wann de Gesamtbetrag vum synthetiséierte Cholesterin a Cholesterol, deen aus Nahrung kritt ass, de Betrag fir d'Membranversammlung iwwerschreift, kann Synthese vu Galle Salze a Steroiden, pathologesch Akkumulationen vu Cholesterol a Bluttgefässer (atherosklerotesch Plaques) optrieden, wat zu hirer Blockéierung (Atherosklerosis) féiert. An den industrialiséierte Länner ass et Häerzversoen wéinst Obstruktioun vun de Koronararterien, déi d'Haaptursaache vu veruerteelt ass. D'Entwécklung vun Atherosklerosis ass verbonne mat héigen Niveaue vu Bluttkolesterol a besonnesch mat héich Cholesterin toleréiert vun der LDL Fraktioun; Héich Niveauen vum Blutt HDL, am Géigendeel, favorabel den Zoustand vu Bluttgefässer.
Mat hereditärer Hyperkolesterolämie (e genetesche Defekt) ass den Niveau vum Bluttkolesterol héich - schwéier Atherosklerosis entwéckelt sech bei dëse Leit scho a Kandheet. Duerch e futtisse LDL Rezeptor, passéiert eng net genuch Rezeptor-mediéiert Upassung vum LDL Cholesterol. Als Resultat gëtt Cholesterin net aus dem Bluttkrees entfernt, et accumuléiert an dréit zur Bildung vun atherosklerotesche Plaques. D'Synthese vum endogene Cholesterin geet weider, trotz der iwwerschësseger Cholesterin am Blutt, well extrazellulär Cholesterin net an d'Zell kënnt an d'intrellzellular Synthese ze reguléieren (Fig. 21 -44).Fir d'Behandlung vu Patienten mat hereditärer Hypercholesterolämie an aner Krankheeten verbonne mat erhéngte Serum Cholesterol, ginn Statin-Klassen benotzt. E puer vun hinnen ginn aus natierleche Quelle kritt, anerer sinn aus der pharmazeutescher Industrie synthetiséiert. Statins sinn ähnlech wéi mevalonate (add. 21-3) a si kompetitiv Inhibitoren vun NMS-CoA-Reduktase.
Zouschlag 21-3. MEDizin. D'Lipid Hypothese an d'Schafung vun Statins
Koronär Häerzkrankheeten (CHD) ass d'Haaptursaach vu Mortalitéit an entwéckelt Länner. D'Verengennung vun den koronaren Arterien, déi Blutt an d'Häerz droen, geschitt als e Resultat vun der Bildung vu fettegen Oflagerungen, genannt atherosklerotesch Plaques, Dës Placke enthalen Cholesterol, fibrillar Proteinen, Kalzium, Trombociatiounszellen, an Zellfragmenter. Am XX Joerhonnert. Et gouf aktiv Debatt iwwer d'Relatioun tëscht arterieller Obstruktioun (Atherosklerosis) a Blutt Cholesterol. Dës Diskussiounen an aktiv Fuerschung an dëser Richtung hunn zu der Schafung vun effektiven Medikamenter gefouert, déi Cholesterin senken.
Am Joer 1913 huet den N.N. Anichkov, e bekannte russesche Wëssenschaftler a Spezialist am Feld vun der experimenteller Pathologie, e Wierk publizéiert, an deem hie bewisen huet, datt Huesen, déi mat cholesterol-räichem Iesse gefiddert ginn, Schied un Bluttgefässer entwéckelen, déi op aterosklerotesch Placke an de Schëffer vun eeler Leit ähnelen. Den Anichkov huet seng Fuerschung fir e puer Joerzéngte gemaach an d'Resultater a bekannte westlechen Zäitschrëften publizéiert. Leider sinn seng Daten net d'Basis fir e Modell fir d'Entwécklung vun Atherosklerosis bei Mënschen, well zu där Zäit war d'Hypothese virauszegesinn datt dës Krankheet en natierlecht Resultat vun Alterung ass an net ka verhënnert ginn. Allerdings ass Beweiser graduell vun enger Bezéiung tëscht Serum Cholesterol an der Entwécklung vun Atherosklerosis (Lipid Hypothese) cumuléiert an an den 1960er. verschidde Fuerscher hunn ausdrécklech uginn datt dës Krankheet mat Medikamenter behandelt ka ginn. Wéi och ëmmer, de Géigendeel Standpunkt huet existéiert bis d'Publikatioun am Joer 1984 vun de Resultater vun enger breeder Etude vun der Roll vum Cholesterol vum US National Institute of Health (Coronary Primary Prevention Trial). Eng statistesch bedeitend Ofsenkung vun der Frequenz vu myokardeschen Infarkt a Schlaganfall mat enger Ofsenkung vum Bluttcholesterol. An dëser Etude gouf Cholesterin, en Anionaustauschharz, deen Galsäuren bindet, benotzt fir Cholesterol ze senken. D'Resultater hunn d'Sich no neie, méi staarken therapeuteschen Drogen stimuléiert. Ech muss soen datt an der wëssenschaftlecher Welt Zweifel un der Validitéit vun der Lipidhypothese komplett verschwonnen ass nëmme mat der Avance vu Statins am spéiden 1980er - fréien 1990er.
Deen éischte Statin gouf vum Akira Endo am Sankyo zu Tokyo entdeckt. Den Endo huet säi Wierk am Joer 1976 publizéiert, obwuel hien e puer Joer de Problem vum Cholesterolmetabolismus beschäftegt huet. Am Joer 1971 huet hie proposéiert datt Cholesterol Syntheser Inhibitoren och an de Pilzeproduzenten vun Antibiotike enthalen déi deemols studéiert goufen. Fir e puer Joer intensiv Aarbecht huet hien iwwer 6.000 Kulture vu verschiddene Champignonen analyséiert, bis hien zu e positivt Resultat koum. Déi entstinn Verbindung gouf Compactin genannt. Dës Substanz huet Cholesterin bei Hënn an Apen niddereg gemaach. Dës Studie hunn d'Opmierksamkeet vum Michael Brown an dem Joseph Goldstein vun der University of Texas Southwestern Medical School opgeholl. De Brown an de Goldstein, zesumme mam Endo, hunn eng gemeinsam Etude ugefaang an seng Date bestätegt. Déi wichteg Erfolleger vun den éischte klineschen Studien hunn pharmazeutesch Firmen bei der Entwécklung vun dësen neien Medikamenter involvéiert. Zu Merck huet eng Equipe gefouert vum Alfred Alberts a Roy Wagelos eng nei Duerchmusterung vu Pilzkulturen gestart an als Resultat vun engem Analyse vun insgesamt 18 Kulturen eng aner aktiv Medikamenter entdeckt. Déi nei Substanz gëtt lovastatin genannt. Awer zur selwechter Zäit gouf et vill gegleeft datt d'Verwaltung vu héijen Dosen Compactin zu Hënn zu der Entwécklung vu Kriibs féiert an d'Sich no neie Statins an den 1980er. gouf suspendéiert. Wéi och ëmmer, war däitlech d'Virdeeler vum Gebrauch vu Statine fir Patiente mat familiärer Hyperkolesterolämie ze behandelen. No ville Konsultatiounen mat internationalen Experten an der Food and Drug Administration (FDA, USA), huet de Merck ugefaang lovastatin z'entwéckelen. Extensiv Studien iwwer déi nächst zwee Joerzéngte hunn net de carcinogenen Effekt vu Lovastatin an déi nei Generatioun vun Medikamenter opgedeckt, déi duerno ervirgaange sinn.
Figebig. 1. Statine sinn Inhibitoren vun der NM G-CoA Reduktase. Verglach vun der Struktur vum Mevalonat a véier pharmazeutesch Produkter (Statine), déi d'Aktioun vum NM G -CoA-Reduktase inhibitéieren.
Statins hemmt d'Aktioun vum HMG - CoA - Reduktase, mimickéiert d'Struktur vum Mevalonat, an blockéiert doduerch d'Synthese vum Cholesterol. Bei Patienten mat Hyperkolesterolämie verursaacht duerch e Defekt an enger Kopie vum LDL Rezeptor Gen, wann Dir Lovastatin huelen, ginn Cholesterolniveauen ëm 30% reduzéiert. D'Medikament ass nach méi effektiv a Kombinatioun mat speziellen Harzen, déi Gallsäuren bindelen an hir ëmgedréint Absorptioun vun den Darm verhënneren.
De Moment gi Statine meeschtens benotzt fir d'Bluttplasma Cholesterol ze senken. Wann Dir Medikamenter huelen, stellt sech d'Fro iwwer hir ongewollte Nebenwirkungen. Wéi och ëmmer, am Fall vun Statine si vill Nebenwirkungen, am Géigesaz, positiv. Dës Medikamenter kënne Bluttfluss stimuléieren, schonn existéierend atherosklerotesch Placke fixéieren (sou datt se net vun de Maueren vu Bluttgefässer ewechbriechen an de Bluttfluss net interferéieren), inhibit Blutplackaggregatioun, an och entzündlech entzündleche Prozesser an de Maueren vu Bluttgefässer. An Patienten, déi Statine fir d'éischt Kéier huelen, ginn dës Effekter manifestéiert och ier de Cholesterinspiegel ufänkt erofzegoen, a si méiglecherweis mat der Inhibitioun vun der Isoprenoid Synthes assoziéiert. Natierlech ass net all Nebenwirkung vu Statine profitabel. An e puer Patienten (normalerweis ënner deenen, déi Statine huelen a Kombinatioun mat aner Medikamenter, déi Cholesterin nidderegen), kënne Muskelschmerz a Muskelschwäche geschéien, an heiansdo an enger zimlech staarker Form. Aner zimlech vill Säit Effekter vu Statine ginn och registréiert, wat, glécklecherweis, seelen optrieden. An der grousser Majoritéit vu Patienten, Statins huelen kann d'Entwécklung vu kardiovaskuläre Krankheeten inhibitéieren. Wéi all aner Medikamenter, Statine sollten nëmme benotzt ginn, wéi Ären Dokter empfohlen huet.
Mat enger hereditärer Verontreiung vu HDL Cholesterol, sinn Cholesterolniveauen ganz niddereg, mat Tangier Krankheet ass Cholesterol praktesch net bestëmmt. Béid genetesch Stéierunge resultéieren aus Mutatiounen am ABC1 Protein. Den HDL-fräie Cholesterin Fraktioun kann Cholesterol net vun ABC1-defizienten Zellen opfänken, a Cholesterol-deplettéiert Zelle gi séier aus dem Blutt erausgeholl an zerstéiert. Souwuel den Ierfgrousser Absence vun HDL an der Tanger Krankheet ass ganz seelen (manner wéi 100 Famillen mat Tanger Krankheet sinn weltwäit bekannt), awer dës Krankheeten beweisen d'Roll vum ABC1 Protein bei der Reguléierung vun HDL Plasma Niveauen. Zënter niddreg Plasma HDL Niveauen korreléiere mat engem héijen Taux vu koronareschen Arterie Schued, kann ABC1 Protein e nëtzlecht Zil fir Drogen sinn entwéckelt fir HDL Niveauen ze regléieren. ■
Steroid Hormone ginn geformt andeems d'Sideskette vu Cholesterol a seng Oxidatioun splittéiert.
Eng Persoun kritt all seng Steroidhormone vum Cholesterin (Fig. 21-45). Zwou Klassen Steroidhormone ginn am Adrenal-Cortex synthetiséiert: mineralcorticoids,déi d'Absorptioun vun anorganesche Ionen regelen (Na +, C l - an HC O 3 -) an den Nieren, an Glukokortikoiden, déi hëllefen d'Glukoneogenese ze reguléieren an d'inflammatoresch Äntwert ze reduzéieren. Sex Hormone ginn an de reproduktive Zellen vu Männer a Frae produzéiert an an der Plazenta. Dorënner progesteron déi de weibleche reproduktive Zyklus reguléiert, androgenen (z.B. Testosteron) an Östrogenen (estradiol), déi d'Entwécklung vu sekundäre sexuellen Charakteristike bei Männer a Fraen beaflossen, respektiv. Steroid Hormone hunn en Effekt bei ganz niddrege Konzentratioune an dofir synthetiséiert a relativ klenge Quantitéiten. Am Verglach mat Galle Salze gëtt relativ wéineg Cholesterin verbraucht fir d'Produktioun vun Steroidhormonen.
Figebig. 21-45. E puer Steroidhormone ginn aus Cholesterin geformt. D'Strukture vun e puer vun dëse Verbindunge ginn a Fig. 10-19, V. 1.
D'Synthese vun Steroidhormonen erfuerdert d'Ewechhuele vu méi oder all Kuelestoffatomer an der "Säitekette" vum C-17 D-Ring vum Cholesterol. Sideketteentfernung tritt an der Mitochondrien vun steroidogenen Tissue op. Den Entfernungsprozess besteet aus Hydroxyléierung vun zwee ugrenzend Kuelestoffatome vun der Säitekette (C-20 a C-22), duerno d'Spaltung vun der Verbindung tëscht hinnen (Fig. 21-46). D'Formation vu verschiddenen Hormonen beinhalt och d'Aféierung vun Sauerstoffatome. All Hydroxyléierung an Oxidatiounsreaktiounen während der Steroidbiosynthese ginn duerch gemëscht-Funktioun Oxidasen katalyséiert (add. 21-1) déi NА D PH, O benotzen 2 a Mitochondrial Zytochrom P-450.
Figebig. 21-46. Spaltung vun der Säitekette an der Synthese vu Steroidhormonen. An dësem Oxidasesystem mat enger gemëschter Funktioun déi angrenzend Kuelestoffatomer oxydéiert, handelt Zytochrom P-450 als Elektronentransport. Och am Prozess involvéiert sinn elektrontransporterende Proteinen, Adrenodoxin an Adrenodoxin Reduktase. Dëse System vu Säiteketten Spaltung gouf a Mitochondrien vun der Adrenal Cortex fonnt, wou aktiv Produktioun vun Steroiden stattfënnt. Pregnenolone ass e Virgänger fir all aner Steroidhormone (Fig. 21-45).
Cholesterol Biosynthesen Zwëschenzäiten sinn an vill aner metabolesch Weeër involvéiert.
Zousätzlech zu senger Roll als Zwëschenzäit vun der Cholesterol Biosynthese, déngt Isopentenyl Pyrophosphat als aktivéierten Virgänger bei der Synthese vun enger enormer Zuel vu Biomoleküle, déi verschidde biologesch Funktiounen ausféieren (Fig. 21-47). Dozou enthalen Vitaminnen A, E a K, Planzepigmenter wéi Karotin an der Chlorophyll Phytol Kette, natierlecht Gummi, vill essentiell Ueleger (zum Beispill, déi parfüméierter Basis vun Zitrounueleg, Eucalyptus, Musk), Insekt Juvenile Hormon dat Metamorphose regléiert, Dolicholen, déi déngen als lipid-soluble Träger an der komplexer Synthese vu Polysacchariden, Ubiquinon a Plastoquinon - Elektronenträger a Mitochondrien a Chloroplasten. All dës Moleküle si Isoprenoiden a Struktur. Méi wéi 20.000 verschidde Isoprenoiden goufen an der Natur fonnt, an all Joer ginn honnerte vun neie gemellt.
Figebig. 21-47. Dat Gesamtbild vun der Biosynthese vun Isoprenoiden. D'Strukture vun de meeschten Ennprodukter, déi hei virgestallt ginn, ginn an Kapitel uginn. 10 (V. 1).
Prenylation (kovalent Befestegung vun engem Isoprenoid, kuck Fig. 27-35) ass e gemeinsame Mechanismus, duerch deen Proteine an der banneschten Uewerfläch vu Mammendierzellmembranen verankeren (kuck Fig. 11-14). An e puer Proteine gëtt de gebonne Lipid duerch eng 15-Kuelestoff Farnesyl Grupp vertruede, an anerer ass et eng 20-Kuelestoff Geranyl Geranyl Grupp. Dës zwou Zorte vu Lipiden befestigen verschidden Enzymen. Et ass méiglech datt Prenyléierungsreaktiounen d'Proteine op verschidde Membranen dirigéieren ofhängeg vun wéi eng Lipid befestegt ass. Prilinatioun vu Protein ass eng aner wichteg Roll fir Isoprene Derivaten - Participanten vum metabolesche Wee vum Cholesterol.
Zesummefaassung vun der Sektioun 21.4 Biosynthese vu Cholesterol, Steroiden, an Isoprenoiden
■ Cholesterol gëtt aus Acetyl-CoA an enger komplexer Reaktiounssequenz duerch Intermédiaen gemaach, wéi β-Hydroxy-ß-Methylglutaryl-CoA, mevalonat, zwee aktivéiert Isoprendimethylallyl Pyrophosfat an Isopentenyl Pyrophosfat. D'Kondensatioun vun isopreen Eenheeten gëtt net-zyklesch Squalene, déi zyklizéiert fir e kondenséierte Ringsystem a Steroid Säitekette ze bilden.
■ D'Synthese vum Cholesterin ass ënner hormoneller Kontroll an zousätzlech gëtt vun der Erhéijung vun Konzentratioune vun der intrazellularer Cholesterin hemmt, wat duerch kovalent Modifikatioun a Reguléierung vun der Transkriptioun geschitt.
■ Cholesterol a Cholesterinester ginn duerch d'Blutt als Plasma Lipoproteine gedroen. D'VLDL Fraktioun transferéiert Cholesterin, Cholesterinester an Triacylglycerole vun der Liewer an aner Stoffer, wou d'Triacylglycerole duerch Lipoprotein Lipase gekloft ginn an VLDL an LDL ëmgewandelt gëtt. D'LEDL Fraktioun, déi a Cholesterin a Cholesterinester beräichert gëtt, gëtt indirekt vun Rezeptoren duerch Endozytosis ageholl, während d'B-100 Apolipoprotein an LDL duerch Plasma Membranrezeptoren unerkannt gëtt. HDL läscht Cholesterin aus dem Blutt, transferéiert et an d'Liewer. Ernärungsbedéngungen oder genetesch Mängel am Cholesterolmetabolismus kënnen zu Atherosklerosis a myokardialen Infarkt féieren.
■ Steroidhormone (Glukokortikoiden, Mineralokorticoiden a Geschlechtshormone) ginn aus Cholesterol geformt andeems d'Säitekette verännert an Sauerstoffatome an de Steroid System vun de Réng agefouert ginn. Vill aner Isoprenoidverbindunge ginn aus Mevalonat duerch Kondensatioun vum Isopentenyl Pyrophosphat a Dimethylallyl Pyrophosphat zesumme mat Cholesterol produzéiert.
■ Prenylation vu bestëmmte Proteine féiert se op Bindestand mat Zellmembranen an ass wichteg fir hir biologesch Aktivitéit.
Fro 48. Reguléierung vum Stoffwiessel vu héije Fettsäuren (β-Oxidatioun a Biosynthese). Synthese vu Malonyl CoA. Acetyl CoA Carboxylase, Reguléierung vun hirer Aktivitéit. Transport vun Acyl Co-a duerch déi bannescht Membran vun der Mitochondrien.
Haapt
de Betrag vu Phenylalanin verbraucht gëtt
op 2 Weeër:
schalt op
an Kaweechelchen,
dréit
an Tirosin.
Dréinen
Phenylalanin an Tyrosin haaptsächlech
néideg fir iwwerschësseg ze läschen
Phenylalanin, zënter héich Konzentratioune
Et ass gëfteg fir d'Zellen. Ausbildung
tyrosine ass wierklech egal
well de Mangel vun dëser Aminosaier
a Zellen praktesch net geschitt.
Haapt
Phenylalanin Metabolismus fänkt un
mat senger Hydroxylatioun (Fig. 9-29), in
resultéierend an Tyrosin.
Dës Reaktioun gëtt duerch eng spezifesch katalyséiert
monooxy-Nase - Phenylalaninhydrat
déi als Kofferment déngt
tetrahydrobiopterin (N4BP).
Enzym Aktivitéit hänkt och of
d'Präsenz vu Fe2.
An
d'Liewer ass primär beschleunegt Mobiliséierung
Glykogen (kuck Abschnitt 7). Wéi och ëmmer
Glykogen an der Liewer gëtt ofgelaacht
18-24 Stonnen Fasten. Haaptquell
Glukos wann d'Lager net lafen
Glykogen gëtt Glukoneogenese,
dat fänkt un duerch ze beschleunegen
Figebig.
11-29. Gréisser metabolesch Ännerungen
Energie wann een absorbent ännert
postabsorbent Staat. CT
- Ketone Kierper, FA - Fettsäuren.
4-6 h
no der leschter Molzecht. Substraten
Glycerol gëtt fir Glukosesynthese benotzt,
Aminosaieren a Laktat. Op héijer
Glukagon Konzentratioun Synthesetaux
fatty saieren reduzéiert wéinst
Phosphorylatioun an Inaktivéierung
acetyl CoA Carboxylase a Taux
p-Oxidatioun erhéicht. Wéi och ëmmer
erhéicht Fettversuergung zu der Liewer
Saieren déi transportéiert ginn
vu Fett Depoten. Acetyl-CoA geformt
bei der Oxidatioun vu Fettsäuren, gëtt se benotzt
an der Liewer fir d'Synthese vu keton Kierper.
An
fettgewebe mat erhéijen Konzentratioun
Glukagon reduzéiert Synthesetaux
TAG a Lipolyse gëtt stimuléiert. Stimulatioun
lipolysis - Aktivéierungsresultat
hormonell empfindlech TAG Lipase
adipozyten ënner dem Afloss vum Glukagon.
Fettsäure ginn wichteg
Energiequellen an der Liewer, Muskelen a
adipose Tissu.
Also
also, an der Postabsorptiounsperiod
Bluttzocker Konzentratioun gëtt erhale gelooss
um Niveau vun 80-100 mg / dl, an de Niveau vun de Fettstoffer
sauren a keton Kierper erop.
Zocker
Diabetis ass eng Krankheet déi optrieden
wéinst absolute oder relativ
Insulinmangel.
A. A.
D'Haaptklinesch Formen vun Zocker
Diabetis
Geméiss den
Weltorganisatioun
Gesondheetswiesen Diabetis
klasséiert no Differenzen
genetesch Faktoren a klinesch
zwee Haaptformen: Diabetis
Typ I - Insulinofhängeg (IDDM), an Diabetis
Typ II - net-Insulin onofhängeg (NIDDM).
Regulatioun
Synthese vun zhk.Regulatorescht Enzym
Synthese vun lcd - Acetyl CoA Carboxylase.
Dëst Enzym gëtt vu verschiddenen geregelt
Weeër.
Aktivéierung / Dissoziatioun
Enzym-Ënnerdeelungskomplexer. An
inaktiv Form vun Acetyl CoA Carboxylase
representéiert separat Komplexen,
all eenzel besteet aus 4 Ënnerunitéiten.
Den Aktivator vum Enzym ass Citrat. Et stimuléiert
Kombinatioun vu Komplexen, als Resultat
woubäi Enzym Aktivitéit eropgeet
An. Inhibitor-Palmitoyl-CoA. Hie rifft
komplex Dissoziatioun a Réckgang
Enzym Aktivitéit.
Phosphorylatioun / Dephosforylatioun
acetyl CoA Carboxylase. An
postabsorptioun Staat oder an
kierperlech Aarbecht glukagoniséiert
adrenalin duerch adenylate cyclase
de System gëtt duerch prokinase A a aktivéiert
stimuléieren subunit Phosphorylatioun
acetyl CoA Carboxylase. Phosforyléiert
den Enzym ass inaktiv an d'Synthese vu Fett
Saieren stoppt.
Absorbent
Period Insulin aktivéiert Phosphatase,
an Acetyl-CoA Carboxylase geet an
dephosphorylatéiert Staat. Dunn
ënner dem Afloss vun Zitrat geschitt
Polymeriséierung vun de Protomere vum Enzym, an
hien gëtt aktiv. Zousätzlech zur Aktivatioun
Enzym, Citrat fiert en anert
Funktioun an der Synthes vum LCD. Absorbent
Period an der Mitochondrien vun de Liewerzellen
cumuléiert Zitrat, an deem
gëtt den Acylreste kritt
zytosol.
Regulatioun
β-Oxidatiounsraten.
Β Oxidatioun-metabolesche Wee,
fest verbonne mat der Aarbecht vum CPE an allgemeng
Weeër vum Katabolismus. Dofir seng Geschwindegkeet
geregelt duerch Zell Bedierfnes fir
Energie d.h. duerch d'Verhältnisser vun ATP / ADP an NADH / NAD, souwéi d'Reaktiounsquote vum CPE an
gemeinsame Wee vu Katabolismus. Geschwindegkeet
β-Oxidatioun an Tissue hänkt vun der Disponibilitéit of
Substrat, d.h.
op d'Quantitéit vum Fettstoff
Saieren an d'Mitochondrien erakommen.
Gratis Fettysäure Konzentratioun
am Blutt klëmmt no der Aktivatioun
lipolyse am Adiposewebe beim Ophalen
ënner dem Afloss vu Glukagon a während der kierperlecher
schaffen ënner dem Afloss vun Adrenalin. An dësen
fatty Saieren ginn
predominant Energiequell
fir Muskelen a Liewer, als Resultat vun
β-Oxidatiounen gi geformt duerch NADH an Acetyl-CoA-Inhibitioun
pyruvat Dehydrogenase Komplex.
Transformatioun vu pyruvat Forming
vu Glukos bis Acetyl-CoA verlangsamt.
Zwëschen Metaboliten accumuléieren
Glykolyse a besonnesch Glukos-6-Phosphat.
Glukose-6-Phosphat hemmt Hexokinase
an dofir decouragéiert
d'Benotzung vun Glukos am Prozess
glykolyse. Dofir ass déi predominant
d'Benotzung vun LCD als Haaptquell
Energie am Muskelgewebe a Liewer
spuert Glukos fir Nerve Tissue an
rout Bluttzellen.
Β-Oxidatiounstaux och
hänkt vun der Enzymaktivitéit of
carnitin acyltransferases ech.
An der Liewer gëtt dëst Enzym hemmt.
malonyl CoA, eng Substanz geformt
mat Biosynthese vun lcd. An der Absorptiounsperiod
Glykolyse ass an der Liewer ageschalt an
Bildung vun Acetyl-CoA hëlt
aus pyruvate. Éischt Synthesreaktioun
lcd Konversioun vun Acetyl-CoA zu Malonyl-CoA.
Malonyl-CoA hemmt d'p-Oxidatioun vun lcd,
déi fir Synthese benotzt kënne ginn
fett.
Ausbildung
malonyl-CoA aus Acetyl-CoA-Regulatioun
Reaktioun an der Biosynthese lcd. Éischt Reaktioun
Synthes lcd Konversioun vun Acetyl-CoA zu
malonyl CoA. Katalysescht Enzym
dës Reaktioun (Acetyl Coa Carboxylase),
gehéieren zu der Klass vu Ligasen. Hien enthält
kovalent gebonnen Biotin. An der éischter
co2 kovalente Reaktiounsstadien
bindet sech un Biotin wéinst Energie
ATP, an der Bühn 2 COO- gi transferéiert
op Acetyl-CoA fir Malonyl-CoA ze bilden.
Acetyl CoA Carboxylase Enzym Aktivitéit
bestëmmt d'Geschwindegkeet vun alle Folgenden
Synthesreaktiounen lc
citrat aktivéiert en Enzym an Zytosol
acetyl CoA Carboxylase. Malonyl CoA in
ofwiesselnd den Transfert vu méi héich
Fettsäuren vun Zytosol bis Matrix
mitochondria inhibiting Aktivitéit
extern Acetyl CoA: Carnitin Acyltransferase,
sou datt d'Oxidatioun vu méi héich ausgeschalt gëtt
fatty Saieren.
Acetyl-CoA Oxaloacetate →
HS-CoA Citrate
HSCOA ATP Citrat → Acetyl-CoA ADP Pi Oxaloacetate
Acetyl-CoA
am Zytoplasma déngt als Ufankssubstrat
an fir d'Synthese vun lcd, an Oxaloacetat an
Zytosol mécht Transformatiounen an
d'Resultat vun deem Pyruvat geformt gëtt.
Cholesterol Biosynthese
Cholesterol Biosynthese geschitt am endoplasmatesche Retikulum. D'Quell vun alle Kuelestoffatomer an der Molekül ass Acetyl-SCoA, déi hei aus Mitochondrien an Zitrat kënnt, grad wéi an der Synthese vu Fettsäuren. D'Kolesterol Biosynthese verbraucht 18 ATP Molekülen an 13 NADPH Molekülen.
D’Bildung vu Cholesterol geschitt a méi wéi 30 Reaktiounen, déi an e puer Etappen gruppéiere kënnen.
1. Synthese vu mevalonsäure.
Déi éischt zwee Synthesreaktiounen zesummekommen mat de Ketogenese-Reaktiounen, awer no der Synthese vun 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-ScoA trëtt den Enzym an hydroxymethyl-glutaryl-ScoA-Reduktase (HMG-SCOA-Reduktase), bilden mevalonsäure.
 |
