Pioglitazon an der Behandlung vum Typ 2 Diabetis

• Schlësselwierder: Diabetis, Hyperglykämie, Insele vu Langerhans, Hepatotoxizitéit, Troglitazon, Rosiglitazon, Pioglitazon, Baeta

De Schlësselmechanismus vun der Pathogenese vum Typ 2 Diabetis ass Insulinresistenz (IR), wat net nëmmen zu Hyperglykämie féiert, awer och esou Risikofaktoren provozéiert fir d'Entwécklung vu kardiovaskuläre Krankheeten wéi arteriell Hypertonie an Dyslipidämie. An dëser Hisiicht ass d'Schafung an d'Benotzung an der Behandlung vu Patienten mat Drogen direkt betraffend IR eng verspriechend Richtung an der Behandlung vun dëser seriöer Krankheet.

Zënter 1996, an der Behandlung vu Patienten mat Typ 2 Diabetis, gouf eng nei Klass vun Drogen benotzt, kombinéiert vum Mechanismus vun hirer Handlung an eng Grupp vun Thiazolidinediones (TZD) oder Insulinsensibilisatoren (Ciglitazon, Rosiglitazon, Darglitazon, Troglitazon, Pioglitazon, Anglitazon), déi Haaptaktioun ass geziilt fir d'Sensibilitéit ze erhéijen Tissuë fir Insulin. Trotz de ville Verëffentlechungen vun den 80-90er vum leschte Joerhonnert, déi der preklinescher Etude vun der Sécherheet an Effektivitéit vun dëse Verbindungen gewidmet sinn, goufen nëmmen dräi Medikamenter aus dëser Grupp agefouert a klinesch Praxis - Troglitazon, Rosiglitazon a Pioglitazon. Leider gouf spéider Troglitazon verbannt fir d'Benotzung wéinst der Hepatotoxizitéit manifestéiert während längerer Benotzung.

De Moment ginn zwee Medikamenter aus der TZD Grupp benotzt: Pioglitazon a Rosiglitazon.

De Mechanismus vun der Handlung vun Thiazolidinedionen

D'Haapttherapeutesch Wierkung vun TZD am Typ 2 Diabetis ass Insulinresistenz ze reduzéieren andeems d'Sensibilitéit vu periphere Stoffer op Insulin erhéicht gëtt.

Insulinresistenz (IR) erschéngt laang virun der klinescher Manifestatioun vun Typ 2 Diabetis. D'Reduktioun vun der Empfindlechkeet vu Fettzellen op d'antilipolytesch Effekt vun Insulin féiert zu enger chronescher Erhéijung vum Inhalt vu fräie Fettsäuren (FFA) am Bluttplasma. FFAs erhéijen doduerch d'Insulinresistenz um Niveau vun der Liewer a Muskelgewebe, wat zu enger Erhéijung vun der Glukoneogenese féiert an eng Ofsenkung vun Zocker duerch dës Stoffer. Ënner esou Bedingunge produzéiere Fettzellen en Iwwerschoss vu Zytokine (Tumor Nekrose Faktor a - TNF-a), Interleukin (IL-6 a Resistin), wat existéierend Insulinresistenz verschäerft an d'Atherogenese stimuléiert. D'Produktioun duerch Fettzellen vun engem aneren Zytokin - Adiponectin, wat d'Sensibilitéit vu Stoffer op Insulin erhéicht.

Thiazolidinediones sinn héich Affinitéit Agoniste vun nuklearen Rezeptoren aktivéiert vum Peroxisome Proliférator - PPARg (peroxisome Proliferator-aktivéierten Rezeptor), déi zu der Famill vun Transkriptiounsfaktoren gehéieren, déi den Ausdrock vun Genen kontrolléieren, déi Kohlenhydrat a Lipidmetabolismus an Adipose a Muskelgewebe reguléieren. Verschidde PPAR Isoformen si bekannt: PPARa, PPARg (Subtypen 1, 2) an PPARb / PPARd. PPARa, PPARg an PPARd, déi eng wichteg Roll bei der Reguléierung vun der Adipogenese an der IR spillen. De PPARγ-Gen an enger Zuel vu Mamendéieren, inklusiv Mënschen, läit am 3. Chromosom (locus 3p25). De PPARg Rezeptor gëtt haaptsächlech a Fettzellen a Monocyten ausgedréckt, manner a Skelettmuskel, Liewer an Nieren. Déi bedeitendst Roll vu PPARg ass d'Differenzéierung vun Adiposewebesellen. PPARg Agonisten (TZD) liwweren d'Bildung vu klengen Adipozyten, déi méi empfindlech fir Insulin sinn, déi aktiv FFA absorbéieren an déi predominant Oflagerung vu Fett a subkutane an net visceraler Fettgewebe reguléieren (3). Zousätzlech féiert d'Aktivatioun vu PPARg zu erhéngten Ausdrock an der Translokatioun vu Glukosentransporter (GLUT-1 a GLUT-4) an d'Zellmembran, déi et erlaben datt Glukos an d'Liewer a Muskelzellen transportéiert gëtt an doduerch d'Glycemie reduzéiert. Ënnert dem Afloss vun PPARg Agonisten fällt d'Produktioun vun TNF-a erof an den Ausdrock vun Adiponectin erhéicht, wat och d'Sensibilitéit vu periphere Tissue fir Insulin erhéicht (4).

Also, Thiazolidinediones verbesseren haaptsächlech Tissuempfindlechkeet fir Insulin, wat manifestéiert ass duerch eng Ofsenkung vun der Glukoneogenese an der Liewer, Hemmung vun der Lipolyse an der Adiposewebe, enger Ofsenkung vun der Konzentratioun vu FFA am Blutt, an enger Verbesserung vun der Notzung vu Glukos an de Muskelen (Fig. 1).

Thiazoldinediones stimuléieren net direkt Insulinsekretioun. Wéi och ëmmer, eng Ofsenkung vu Bluttzocker a FFA am Blutt beim TZD ofhuelen, reduzéiert d'Glukos a lipotoxesch Effekter op B-Zellen a periphere Otemschwieregkeeten a féiert mat der Zäit zu enger besserer Insulinsekretioun duerch B-Zellen (5). Studien vum Miyazaki Y. (2002) a Wallace T.M. (2004) gouf den direkte positiven Effekt vun TZD op der funktioneller Aktivitéit vu b Zellen a Form vun enger Ofsenkung vun der Apoptose an enger Erhéijung vun hirer Prolifératioun bewisen (6, 7). An enger Etude vum Diani A.R. (2004) gouf gewisen datt d'Verwaltung vu Pioglitazon zu Labo Déieren mam Typ 2 Diabetis bäidroe fir d'Erhaalung vun der Struktur vun den Insele vu Langerhans (8).

D'Ofsenkung vun der Insulinresistenz ënner dem Afloss vum Pioglitazon gouf iwwerzeegend an enger klinescher Studie bestätegt andeems den NOMA Homeostasis Modell evaluéiert gouf (9). De Kawamori R. (1998) huet eng Verbesserung vun der Peripheriegewebe Glukoseaptioun géint eng zwielef-Woch Dosis Pioglitazon bei enger Dosis vun 30 mg / Dag gewisen. am Verglach mam Placebo (1,0 mg / kg × min. vs. 0,4 mg / kg × min, p = 0,003) (10). Eng Studie vum Benett S.M. et al. (2004), gewisen datt wann TZD (Rosiglitazon) fir 12 Wochen an Individuen mat enger schwaacher Glukosetoleranz benotzt gouf, den Insulinempfindlechkeet Index ëm 24,3% eropgeet, wärend den Hannergrond vum Placebo mat 18 erofgaang ass. 3% (11). An enger placebo-kontrolléierter Studie vun der TRIPOD gouf den Effekt vum Troglitazon op de Risiko vum Typ 2 Diabetis bei Latäinamerikanesche Fraen mat enger Geschicht vu gestationaler Diabetis studéiert (12). D'Resultater vun der Aarbecht hunn de Fakt bestätegt datt an der relativer Risiko fir d'Entwécklung vun Typ 2 Diabetis an dëser Kategorie vu Patienten ëm 55% reduzéiert gëtt. Et sollt bemierkt datt d'Heefegkeet vum Typ 2 Diabetis pro Joer géint Troglitazon 5,4% war am Verglach mat 12,1% géint Placebo. An enger oppener PIPOD Studie, déi eng Fortsetzung vun der TRIPOD Studie war, war pioglitazon och mat engem reduzéierte Risiko fir den Typ 2 Diabetis ze entwéckelen (d'Frequenz vun nei diagnostizéierte Fäll vun Typ 2 Diabetis war 4,6% pro Joer) (13).

Zockerreduzéierend Effekt vu Pioglitazon

Vill Studien vun der klinescher Benotzung vu Pioglitazon hunn seng Effektivitéit bei der Behandlung vu Patienten mat Typ 2 Diabetis bewisen.

D'Resultater vu multicenter placebo-kontrolléiert Studien hu gewisen datt Pioglitazon effektiv Glycemie reduzéiert souwuel bei Monotherapie a a Kombinatioun mat aner mëndlech hypoglycemesch Medikamenter, besonnesch mat Metformin a Sulfonylurea Derivate, déi wäit an der Behandlung vu Patienten mat Typ 2 Diabetis benotzt ginn (14, 15, 16, 17).

Zënter Februar 2008 ass eng aner TZD, Rosiglitazon, net recommandéiert fir a Kombinatioun mat Insulin ze benotzen wéinst dem méigleche Risiko fir kongestiv Häerzversoen. An dëser Hisiicht ass déi aktuell Positioun vun de féierende Diabetologen an den USA an Europa, reflektéiert an der "A Konsens Ausso vun der American Diabetes Association an der European Association for the Study of Diabetes" fir dat lafend Joer, e bëssen onerwaart, well erlaabt déi kombinéiert Notzung vun Insulin a Pioglitazon. Natierlech ass sou eng Ausso baséiert op Daten aus seriöse klineschen Studien. Also, eng doppeblindeg, randomiséiert, placebo-kontrolléiert Studie ausgefouert vum Matoo V. am Joer 2005 mat 289 Patiente mat Typ 2 Diabetis huet gewisen datt d'Zousatz vu Pioglitazon zu Insulintherapie zu enger däitlecher Ofsenkung vun der glycéierter Hämoglobin (HbA1c) a séier Glycemie féiert (18) An. Wéi och ëmmer, et ass alarméierend, datt, géint den Hintergrund vun der Kombinatiounstherapie bei Patienten, Episode vun Hypoglykämie wesentlech méi dacks observéiert goufen. Zousätzlech war d'Erhéijung vum Kierpergewiicht op den Hannergrond vun Insulin Monotherapie manner wéi wann se mat Pioglitazon kombinéiert goufen (0.2 kg vs. 4.05 kg). Zur selwechter Zäit ass d'Kombinatioun vu Pioglitazon mam Insulin begleet vun enger positiver Dynamik am Blutt-Lipidspektrum a Niveauen vun Markéierer vum kardiovaskuläre Risiko (PAI-1, CRP). Déi kuerz Dauer vun dëser Etude (6 Méint) huet eng Analys vu kardiovaskuläre Resultater net zougelooss. Mat engem gewësse Risiko fir kongestiv Häerzversoen mat enger Kombinatioun vu Rosiglitazon mam Insulin ze entwéckelen, riskéiere mir an eiser Praxis net dat lescht mat Pioglitazon ze verbannen, bis zouverlässeg Informatioun iwwer d'komplett Sécherheet vun esou enger Behandlung kritt.

Den Effekt vu Pioglitazon op Risikofaktoren fir Herz-Kreislauf-Krankheet

Zousätzlech zum hypoglykemeschen Effekt, TZD kann och e positiven Effekt op eng Rei Risikofaktoren fir d'Entwécklung vu kardiovaskuläre Krankheeten hunn. Besonnesch wichteg ass den Effekt vun Drogen op dem Lipidspektrum vum Blutt. An enger Unzuel vun Studien déi an de leschte Joeren gemaach goufen, gouf gewisen datt pioglitazone e wirklechen Effekt op Lipidniveauen huet. Also, Fuerschung duerchgefouert vum Goldberg R.B. (2005) an den Dogrell S.A. (2008) gewisen datt Pioglitazon d'Triglyceriden erofsetzen (19, 20). Zousätzlech erhéicht d'Pioglitazon den Niveau vun der anti-atherogescher Fraktioun vu héijer Dicht Lipoprotein Cholesterol (HDL). Dës Donnéeë sinn konsequent mat de Resultater vun der Proaktiver Studie (PROSpektiv pioglitAzone Klinesch Versuch bei makroVaskuläre Veranstaltungen), an deenen 5238 Patiente mat Typ 2 Diabetis an enger Geschicht vu makrovaskulärer Komplikatiounen an 3 Joer matgemaach hunn. D'Kombinatioun vu Pioglitazon mat Diät an oralen hypoglycemesche Agenten am Laaf vun 3 Joer Observatioun huet zu enger Erhéijung vun 9% an HDL Niveauen an enger 13% Ofsenkung vun Triglyceriden am Verglach zum initialen. Allgemeng Mortalitéit, de Risiko fir net-fatale Myokardieinfarkt z'entwéckelen an e akute cerebrovaskuläre Accident mat der Verwäertung vu Pioglitazon wesentlech erofgaang. Déi gesamt Probabilitéit vun dësen Eventer bei Individuen, déi Pioglitazon kréien, ass ëm 16% erofgaang.

D'Resultater vun der CHICAGO Studie (2006) an d'Aarbechten duerchgefouert vum Langenfeld M.R. et al. (2005) (21), huet gewisen datt mat der Verwaltung vu Pioglitazon d'Dicke vun der vaskulärer Mauer erofgeet an doduerch d'Entwécklung vun Atherosklerose verlangsamt. Eng experimentell Studie vum Nesto R. (2004) weist op eng Verbesserung vun de Prozesser vun der Neierung vun der lénkser Ventrikel an Erhuelung no der Ischämie an der Reperfusioun mat der Benotzung vun TZD (22). Leider ass den Effekt vun dëse positiven morphologesche Verännerungen op laangfristeg kardiovaskulär Resultater net studéiert, wat ouni Zweifel hir klinesch Bedeitung reduzéiert.

Méiglech Nebenwirkungen vu Pioglitazon

An all klineschen Studien, gouf Pioglitazon, wéi och aner TZD begleet vun enger Erhéijung vum Kierpergewiicht ëm 0,5-3,7 kg, besonnesch an den éischte 6 Méint vun der Behandlung. Duerno huet d'Gewiicht vun de Patiente stabiliséiert.

Natierlech ass Gewiichtsgewënn e ganz ongewollten Nieweneffekt vun all Medikament an der Behandlung vu Patienten mat Typ 2 Diabetis, well d'Majoriteit vun de Patienten ass fett oder iwwergewiichteg. Wéi och ëmmer, et ass ze ënnersträichen datt d'Intake vu Pioglitazon begleet gëtt, haaptsächlech, duerch eng Erhéijung vum Volumen vu subkutanem Fett, während d'Quantitéit visceral Fett bei Patienten, déi TZD kréien, erofgeet. An anere Wierder, trotz dem Gewiichtsgewënn wann Dir Pioglitazon huelen, gëtt de Risiko fir eng kardiovaskulär Krankheet net ze entwéckelen an / oder ze progresséieren (23). Et ass wichteg ze bemierken datt de Grad vun der Erhéijung vum Kierpergewiicht direkt korrespondéiert mat concomitant Zockerreduzéierungstherapie, d.h. Gewiichtsgewënn ass méi héich bei Patienten, déi eng Kombinatioun vun TZD mat Insulin oder Sulfonylurea kréien, a méi déif mat Metformin.

Géint den Hannergrond vun der Behandlung mat Pioglitazon, 3-15% vun de Patienten erliewen Flëssegkeet Retention, d'Ursaache vun deenen net voll verstan sinn. Also, et gëtt e Siicht datt als Resultat vun enger Ofsenkung vun der Natriumakretioun an enger Erhéijung vun der Flëssretenz, eng Erhéijung vum Volume vum Zirkuléierend Blutt geschitt. Zousätzlech kann TZD zur arterieller Vasodilatioun mat spéiderer Erhéijung vum extrazelluläre Flëssegkeet Volumen bäidroen (22). Et ass mat dëser Nebenwirkung vun TZD datt kongestiv Häerzversoen assoziéiert. Also, an enger grousser-Skala PROaktiver Studie, d'Frequenz vun nei diagnostizéiert Fäll vu congestive Häerzversoen mat Pioglitazon Therapie war wesentlech méi héich wéi mat Placebo (11% géint 8%, p 7% dräi Méint nom Start vun der Zockerreduktiounstherapie ass d'Ursaach fir op d'mannst eng Kombinatioun vun Zocker-Senkung ze verschreiwen) Therapie.

D'Effektivitéit vum Pioglitazon, souwéi aner TZD, gëtt vum Niveau vun HbA1c bewäert. D'Adäquatitéit vun der Dosis an d'Effektivitéit vun aneren Zocker-senkende Medikamenter, déi handelen fir d'Glukoneogenese z'ënnerhalen oder d'Insulinsekretioun duerch eis eege B-Zellen ze stimuléieren, kënne kloer duerch déi positiv Dynamik vun der Basaler oder der Postprandialer Glycemie bestëmmt ginn. TZD, graduell Insulinresistenz reduzéieren, hu keen sou e schnellen hypoglycemesche Effekt, wat einfach mat Heem Selbstkontrolle beurteelen ass. An dëser Hisiicht, Patienten déi Pioglitazon kréien, brauche besonnesch d'HbA1c op d'mannst eemol all dräi Méint ze kontrolléieren. An der Verontreiung vun der Erreechung vun den ziler glycéierte Wäerter (HbA1c